Системная биология - модели

Слайд #1

Системная биология - модели М.Гельфанд «Сравнительная геномика» БиБи 4 курс

Слайд #2

системная биология - модели потоковые линейное программирование эксперименты Виткуп Палссон – необычные источники Палссон – мутанты кинетические – метаболизм регуляторные

Слайд #3

Потоковые модели – стационарное состояние Задаем список реакций (стехиометрические соотношения) Задаем балансы метаболитов (синтезируется столько же, сколько расходуется) Задаем другие ограничения (состав среды) Максимизируем производство биомассы (её состав задан) или чего-то еще (АТФ) Это сводится к задаче линейного программирования: выпуклый многогранник задан линейными ограниченими типа равенств (балансы) и неравенств (положительные потоки), надо максимизировать линейный функционал

Слайд #4

Уравнения баланса

Слайд #5

Пространство решений

Слайд #6

Что получается (кишечная палочка) заведомо таким образом можно предсказать принципиальные ограничения на выход продукта – полезно для биотехнологии Удовлетворительно предсказываются потоки в стационарном состоянии если лимитирует углерод если лимитирует азот – хуже потоки при необычном источнике углерода предсказываются хуже но хорошо после того, как на этом источнике жило много поколений – приспособление за счет регуляции?

Слайд #7

мутанты фенотип предсказывается хорошо – но не надо было огород городить, достаточно рассмотреть топологию карты метаболических путей (если в результате мутации сильно удлинились пути до необходимых метаболитов, скажем, входящих в биомассу, то такой мутант не живет) к тому же тут внутреннее противоречие – данные о реакциях принципиально неполны, пропущенная (отсутствующая в списке) реакция полностью эквивалентна мутации и впрямь, находили новые реакции (в кишечной палочке) потоки предсказываются плохо, но: надо смотреть не глобальный экстремум, а точку в многограннике, ближайшую к старому экстремуму – тогда все правильно приличные предсказания, если прошло много поколений – приспособления за счет регуляции?

Слайд #8

кинетические модели система дифференциальных уравнений, описывающих реакции их (изолированного) пути

Слайд #9

пример (абстрактный)

Слайд #10

система уравнений

Слайд #11

разные виды кинетических уравнений

Слайд #12

пример (реальный) – синтез лизина в Corynebacterium glutamicum

Слайд #13

кинетические уравнения фосфоенолпируват карбоксикиназа пируват карбоксилаза L-аспартат амино- трансфераза

Слайд #14

проблемы сложно как вычислительно, так и (главное) содержательно основные проблемы помимо вычислительной сложности неустойчивые системы диф. ур. много параметров, часто не известных оценка параметров прямая (редко) косвенная – подгон решений под известный ответ (например, по зависимости концентраций веществ) – минимизация отклонения правила гигиены: оставить часть экспериментальных данных (не использовать при подгонке), потом проверить, насколько хорошо они воспроизводятся

Слайд #15

результаты при аккуратной работе удается предсказать эффект мутаций, оптимизировать систему, предсказать эффект замены ферментов (изменения констант, снятия ингибирования и т.п.)

Слайд #16

кинетический анализ регуляции то же самое, только меряют концентрации факторов транскрипции, образующих регуляторную сеть нет хороших результатов

Слайд #17