Химиотерапевтические противомикробные средства (сульфаниламиды, хинолоны и др.)

Слайд #1

ЛЕКЦИЯ 8.
Химиотерапевтические средства
(ниТрофураны, нитромидазолы, фторхинололы, сульфаниламиды, противотуберкулёзные)

ГБПОУ МО «МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ №1»
КРАСНОГОРСКИЙ ФИЛИАЛ

Слайд #2

Сульфаниламиды
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ — это препараты широкого спектра бактериостатического действия.
Сульфаниламидные препараты - относятся к группе синтетических антибактериальных средств, являются производными амида сульфаниловой кислоты, обладают широким спектром действия

Слайд #3

Классифиация сульфаниламидов
Сульфаниламиды короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, уросульфан, сульфадимезин и др.);
Сульфаниламиды средней продолжительности действия (сульфазин, сульфаметоксазол и др.);
Сульфаниламиды длительного действия (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);
Сульфаниламиды сверхдлительного действия (сульфален, сульфадоксин и др.);

Слайд #4

Классифиация сульфаниламидов
Cульфаниламиды местного действия:
для лечения инфекций ЖКТ (сульгин, фталазол);
для лечения глазных инфекций (сульфацил-натрий);
 для лечения гнойных ран – сульфаргин;
Комбинированные лекарственные формы сульфаниламидов:
Сульфаметоксазол + триметоприм  ( бисептол и др.);
Сульфаметрол + триметоприм (лидаприм);
Для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона: салазопиридазин, сульфасалазин.

Слайд #5

Сульфаниламиды
Сульфаниламиды – аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в синтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов;
попадая в клетку микроба, сульфаниламиды вместо ПАБК вступают в реакцию образования фолиевой кислоты , синтезируется функционально неактивный аналог фолиевой кислоты , рост микроорганизма прекращается;
при вытеснении сульфаниламидов избытком ПАБК или при преждевременном прекращении приема препаратов, рост микроорганизмов может возобновиться . (Бактериостатическое действие)
к сульфаниламидам относительно быстро развивается приобретенная (вторичная) резистентность из-за мутации бактерий и появления у них способности вырабатывать избыточное количество ПАБК и потери проницаемости клеточной оболочки для сульфаниламидов;

Слайд #6

Сульфаниламиды

- сульфаниламиды обладают достаточно широким спектром противомикробного действия:
- подавляют рост грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (иерсинии, клебсиеллы, сальмонеллы, стрептококки, стафилококки, пневмококки, гонококки, кишечная палочка, шигеллы и т.д.);
- сульфапиридазин и сульфамонометоксин оказывают бактериостатическое действие на хламидии, токсоплазму, протей, нокардии и малярийные плазмодии;
- сульфаниламиды могут стимулировать рост риккетсий.
сульфаниламиды в одной лекарственной форме комбинируют с триметопримом, реже - с пириметамином повышение (синергизм) противомикробной активности обоих ингредиентов;
комбинированные лекарственные формы сульфаниламидов обладают более широким спектром противомикробной активности (помимо вышеперечисленных микроорганизмов, они влияют на актиномицеты, аэромонады, гемофильные палочки, легионеллы, пневмоцисты) и лучше переносятся пациентами.

Слайд #7

Сульфаниламиды

Фармакокинетика:
Пути введения сульфаниламидов: перорально, в/м (сульфален), в/в (сульфацил, норсульфазол), наружно в виде мазей (стрептоцидовая, сульфатиазола серебра);
Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, кроме СА, применяемых для лечения инфекций ЖКТ;
Биодоступность – 65 - 90 %, а сульфамонометоксина -70 - 100 %;
Максимальная концентрация в плазме крови СА короткого действия - через 1 - 2 часа, средней продолжительности действия - через 2 - 4 часа, длительного и сверхдлительного действия - через 4 - 8 часов;

Слайд #8

Сульфаниламиды

Кратность приёма :
- СА короткого действия – 4 - 6 раз,
- средней продолжительности – 3 - 4 раза,
- длительного действия – 1 - 2 раза,
- сверхдлительного действия - 1 раз в сутки;
Связь с белками плазмы крови – 50 - 90 % (стрептоцид и сульфацил - не более 20%);
Могут вытеснять из связи с белками другие лекарственные средства ( проявление их побочных эффектов);
Легко проникают в ткани и жидкости организма (в легкие, ткани среднего уха, миндалины, плевральную, синовиальную, асцитическую жидкости);
Биотрансформация сульфаниламидов происходит в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках (метаболиты сульфаниламидов не обладают противомикробной активностью);
при закислении мочи сульфаниламиды могут выпадать в осадок и вызывать повреждение эпителия почечных канальцев;

Слайд #9

Сульфаниламиды
Выводятся сульфаниламиды преимущественно путем клубочковой фильтрации;
Часть сульфаниламидов присутствует в моче в виде метаболитов, а часть — в неизмененном виде;
Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия выводятся с мочой медленно и сохраняют высокую концентрацию в плазме крови из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови и интенсивной реабсорбции в почечных канальцах;
Сульфаниламиды местного действия (невсасывающиеся СА) выводятся преимущественно с калом, их назначают 4 - 6 раз в сутки.

Слайд #10

Побочное действие сульфаниламидов
Аллергические реакции (перекрёстная аллергия с другими СА, диуретиками, противодиабетическими препаратами сульфанилмочевины) - кожная сыпь, зуд, реже встречаются стоматиты, конъюнктивиты, узелковый полиартрит;
При закислении мочи - кристаллурия и острая задержка мочи (рекомендуется щелочное питье или прием 5 - 15 г бикарбоната натрия ежедневно в течение всего курса лечения сульфаниламидами).
Невриты, сопровождающиеся мышечной слабостью без потери чувствительности;
Комбинированные ЛС, содержащие триметоприм - тератогенное действие;
Во второй половине беременности- риск развития желтухи у новорожденных.

Слайд #11

Хинолоны/фторхинолоны
Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых штаммов микроорганизмов.
Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. 

Слайд #12

Классификация хинолонов
1 поколения:
Налидиксовая кислота (невиграмон);
Оксалиновая кислота (грамурин)
Пипемидиевая кислота (палин, пимидель)
2 поколение:
Энтеросептол
Интестопан
Нитроксолин (5-НОК)
3 поколение (фторированные хинолоны):
Монофторхинолоны:
норфлоксацин, пефлоксацин (абактал), ципрофлоксацин
Дифторхинолоны:
Ломефлоксацин
Трифторхинолоны:
Флероксацин

Слайд #13

Хинолоны 1 поколения

Преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Обладают бактерицидным или бактериостатическим действием (в зависимости от концентрации)
Препараты эффективны в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам, сульфаниламидам, нитроксолину

Слайд #14

Хинолоны 1 поколения
Хорошо всасываются в ЖКТ
Активные метаболиты плохо проникают в различные ткани и жидкости
Экскретируются почками, 5% - печенью

Слайд #15

Хинолоны 1 поколения
Побочные действия:
Аллергические реакции
Диспептические растройства
Головная боль, головокружение и бессонница
Гепатотоксичность

Слайд #16

Хинолоны 1 поколения
НАЛИДИКСОВАЯ КИСЛОТА (Acidum Nalidixicum) Невиграмон, Фармакокинетика:
Хорошо всасывается в ЖКТ, особенно натощак, но при этом хуже переносится. Высокие концентрации создаются только в моче. T1/2 - 1-1,5 ч.
Спектр активности: Гр(-) палочки: E.coli, шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы. Синегнойная палочка, ГР+ кокки и анаэробы устойчивы.
Нежелательные реакции:
Диспепсические расстройства. Цитопении. Гемолитическая анемия. Возбуждение ЦНС. Холестаз.
Лекарственные взаимодействия
Нельзя сочетать с нитрофуранами.
Показания.
Инфекции МВП у детей, Шигеллез у детей. У взрослых при этих заболеваниях лучше применять фторхинолоны.
Предупреждение:
Ввиду того, что в ткани почек создается низкая концентрация препарата, его не рекомендуется применять при остром пиелонефрите.

Слайд #17

Хинолоны 2 поколения
Обладают бактерицидным действием
Большинство препаратов содержат галогены ( энтеросептол - хлор и йод, интестопан- бром), которые вызывают денатурацию белка
Широкий спектр действия

Слайд #18

Хинолоны 2 поколения
Побочные эффекты:
Аллергические реакции
Диспептические расстройства
Явления йодизма (энтеросептол) – насморк, кашель, боль в суставах, кожная сыпь.
Явления бромизма (интестопан) – слюно- и слёзотечение, уменьшение секреции желудочного сока, снижение памяти, внимания.
Периферические невриты

Слайд #19

Хинолоны 2 поколения
Показания к назначению:
При кишечных инфекциях – Энтеросептол, интестопан
Однако, в связи с тяжёлыми нежелательными реакциями, в большинстве стран эти препараты не применяются
5-НОК используется применяется при инфекции мочевыводящих путей

Слайд #20

Хинолоны 3 поколения (фторхинолоны)
Оказывают бактерицидное действие
Широкий спектр действия. Они активны в отношении большинства штаммов грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных бактерий, в том числе эшерихий, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, серраций, цитробактерий, моракселл, вибрионов, гемофильной палочки, нейссерий, псевдомонад, легионелл, бруцелл, листерий, стафилококков.

Слайд #21

Хинолоны 3 поколения (фторхинолоны)
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание, но не оказывает существенного влияния на их биодоступность.
Максимальные концентрации в крови достигаются быстро.
Фторхинолоны создают высокие концентрации в органах и тканях, а также проникают внутрь клеток.
Все хинолоны проходят через плаценту, проникают в молоко. Метаболизируются в печени. Метаболиты и оставшиеся неизменеными вещества выводятся из организма почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью

Слайд #22

Хинолоны 3 поколения (фторхинолоны)
Побочные эффекты:
Нарушения со стороны ЖКТ (изжога, боли в эпигастральной области, нарушения аппетита, тошнота, рвота)
• Поражение ЦНС (ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги)
• Аллергические реакции (сыпь, зуд, отек, фотосенсибилизация)
• Нарушение функций опорно-двигательного аппарата (артропатии, артралгии, миалгии, тендовагиниты, разрывы сухожилий)
• Нарушения со стороны почек (кристаллурия, транзиторный нефрит)
• Кардиотоксичность (удлинение интервала QT ЭКГ)
• Кандидоз полости рта или вагины.

Слайд #23

Хинолоны 3 поколения (фторхинолоны)
Показания к применению:
Тяжелые инфекции ЛОР-органов (отиты, синуситы)
Инфекции нижних дыхательных путей (обострения хронического бронхита, нозокомиальная пневмония, легионеллез)
Кишечные инфекции, включая брюшной тиф, иерсиниоз, холеру
Инфекции мочевыводящих путей
Простатиты
Интраабдоминальные инфекции
Инфекции кожи, мягких тканей, суставов
Гонорея
Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой •

Слайд #24

Хинолоны 3 поколения (фторхинолоны)
ЦИПРОФЛОКСАЦИН Ciprofloxacinum,
Является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность - 80%. T1/2 - 4-6 ч.
Превосходит другие фторхинолоны по активности в отношении синегнойной палочки. Хорошо проникает в ткани, проходит через ГЭБ. Выделяется в основном в мочу в неизмененном состоянии и в виде метаболитов. Используется при инфекциях мочевыводящих путей, гонорее, желудочно-кишечного тракта, костей, мягких тканей, гинекологических, сепсисе, раневых и глазных инфекциях. В качестве химиотерапевтического средства второго ряда может быть использован при инфекционно- воспалительных заболеваниях дыхательных путей, туберкулезе, менингите. Применяют внутрь, внутривенно, а в глазной практике – местно.

Слайд #25

Нитрофураны
Это синтетические препараты, имеющие или бактерицидный или бактериостатический эффект в отношении отдельных грамположительных и грамотрицательных возбудителей: к ним чувствительна кишечная, дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмонеллы, холерный вибрион, лямблии, трихомонады, стафилококки, крупные вирусы, возбудители газовой гангрены. Нитрофураны имеют некоторую противогрибковую активность. Качество эффекта, т.е. бактериостатический или бактерицидный, зависит от концентрации нитрафуранов в среде.
К ним относятся: фуразолидон, фуразидин, нифуроксазид, нитрофурал и некоторые другие

Слайд #26

Нитрофураны
Спектр антимикробной активности.
Нитрофураны являются антимикробными средствами широкого спектра действия.
Они активны в отношении:
• большинства грамотрицательных бактерий кишечной группы (эшерихий, сальмонелл, шигелл, холерного вибриона)
• грамположительных кокков (стафилококков, стрептококков)
• некоторых анаэробов (возбудителей газовой гангрены)
• грибов рода Candida
• простейших (лямблий, трихомонад).
Вторичная устойчивость к нитрофуранам практически не развивается

Слайд #27

Нитрофураны
Лекарственные взаимодействия:
Активность нитрофурантоина и фуразидина уменьшается под влиянием хинолонов.
При сочетании с хлорамфениколом (левомицетином) увеличивается риск угнетения кроветворения.
При одновременном применении фуразолидона, являющегося ингибитором МАО, с другими ингибиторами МАО, симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами или пищевыми продуктами, содержащими тирамин, возникает риск развития гипертонического криза

Слайд #28

Нитрофураны
Информация для пациентов:
• Принимать внутрь после еды, запивать достаточным количеством воды (100-200 мл).
• Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.
. • Не употреблять алкогольные напитки во время терапии фуразолидоном и в течение 4 дней после ее отмены.
• Во время терапии фуразолидоном не следует употреблять в большом количестве продукты и напитки, содержащие тирамин (сыр, пиво, вино, фасоль, копчености).
• Во время лечения фуразолидоном не следует без назначения врача принимать препараты для лечения кашля и простуды.
• Соблюдать осторожность при головокружении.
• Нитрофурантоин и фуразидин могут окрашивать мочу в ржаво-желтый или коричневатый цвет.

Слайд #29

Нитроимидазолы
Синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций.
Первый препарат группы - метронидазол - был разрешен для медицинского применения в 1960 г.
Показания к применению: амебиаз, трихомонадный кольпит, уретрит, лямблиоз, Helicobacter pylori при язве ЖКТ
Механизм действия.
• Убивают бактерии, которые способны восстанавливать нитрогруппу.
• В результате нарушается репликация ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируется тканевое дыхание
К ним относятся: метронидазол, тинидазол, орнидазол.

Слайд #30

Нитроимидазолы
Фармакокинетика.
При приеме внутрь хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Хорошо всасывается при интравагинальном введении в виде таблеток. Пиковые концентрации в крови в этом случае составляют примерно 50% тех, которые достигаются при приеме эквивалентной дозы внутрь. При использовании вагинального геля абсорбция значительно ниже. При наружном применении метронидазол практически не всасывается.
Нитроимидазолы метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой - 60-80% принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом - до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от препарата составляет от 6 ч (метронидазол) до 20 ч (секнидазол); у новорожденных может возрастать.

Слайд #31

Нитроимидазолы
Побочные эффекты нитроимидазолов
Нитроимидазолы являются достаточно низкотоксичными препаратами и при правильном дозировании побочные эффекты возникают редко
— диспепсические расстройства;
— со стороны ЦНС головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, нарушение координации;
— аллергические реакции;
— редко нейтропения, эпилептиформные судороги, псевдомембранозный колит;
Противопоказания.
Нитроимидазолы противопоказаны больным с нарушением кроветворения и прогрессирующими заболеваниями ЦНС

Слайд #32

Нитроимидазолы
Метронидазол (Metronidazolum)
Фарм. действие - противомикробное, антибактериальное, противопротозойное, трихомонацидное, противоязвенное, антиалкогольное.
Показания к применению:
Helicobacter pylori, амебная дизентерия, трихомонадоз, дизентерия инфузорная, протозойной инвазии

Слайд #33

Противотуберкулёзные средства
Туберкулёз – это хроническая инфекционная болезнь, вызванная Mycobacterium tuberculosis, характеризующаяся образованием гранулем в пораженных органах, развитием гиперчувствительности замедленного типа и преимущественным поражением легких.

Слайд #34

Противотуберкулёзные средства
Лечение делится на патогенетическое это противотуберкулезные препараты и симптоматическое. Арсенал противотуберкулезных средств включает синтетические вещества и антибиотики, которые различаются по активности на микобактерии и переносимости. Синтетические противотуберкулезные средства действуют только на микобактерии туберкулеза. Антибиотики обладают широким спектром действия. Лечение туберкулеза длительное (12-18 месяцев) микобактерии достаточно быстро приобретают устойчивость ко всем препаратам, однако следует помнить, что к одним она возникает быстрее (стрептомицин), к другим – относительно медленнее. Для уменьшения скорости развития устойчивости обычно комбинируют несколько препаратов.

Слайд #35

Противотуберкулёзные средства
Классификация:

Слайд #36

Противотуберкулёзные средства
Стрептомицин (Streptomycini sulfas)
Фармакологическое действие.
Обладает широким спектром антибактериального действия. Препарат высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза.
Побочное действие.
Токсические и аллергические реакции. При длительном введении больших доз — поражение VIII пары черепных нервов и связанные с этим нарушения вестибулярного и слухового аппарата
Противопоказания. Повышенная чувствительность и поражение печени и почек

Слайд #37

Спасибо за внимание!

Домашнее задание Фармакология: учебник / Н.И.Федюкович, Э.Д.Рубан. – Изд. 13-е, перераб. и доп. – Ростов н/Д: Феникс, 2015 Стр. 179-200